روند بازی در DMC4 شبیه به بازی‌های قبلی این سری است. بازی‌کننده باید ماموریت‌هایی که به او واگذار می‌شود را با موفقیت به پایان برساند. بعضی از مواقع معماهایی را حل کرده یا اشیایی را جابه‌جا کند. امتیاز شما در مبارزه با استفاده از کمبوهای پشت سرهم با تکنیک‌های مختلف و نخوردن ضربه از دشمن محاسبه می‌شود. تکنیک دیگری که در بازی استفاده شده است که قدرت بازی‌کننده را زیاد می‌کند و خط سلامتی در بازی به آرامی پر می‌شود. در بیشتر زمان بازی شما نقش نرو را بر عهده دارید. اما بازی برای شخصیت دوم یعنی دانته هفت مرحله دارد و تقریباً نیمی از داستان بازی به شمار می‌آید. داستان با قتل سَنکتوس بدست دانته و  مبارزه نرو(شخصیت جدید بازی) با او آغاز می‌شود. در نهایت دانته فرار کرده و کِرِدو رهبر شوالیه‌ها و برادر کایری به نرو می‌گوید که به دنبال دانته رفته و او را دستگیر کند تا از هدف او در انجام این قتل آگاه شوند.